Pyruvate Dehydrogenase (Hebrew)



פירובט דהידרוגנאז
 התצמיד האנזימתי פירובט דהידרוגנאז האזים פירובט דהידרוגנז הוא אנזים מפתח חשוב ביותר בהפיכת הפחמימות (גלוקוז) לאנרגיה זמינה לתא כלומר ל-ATP. במילים אחרות כל גלוקוז שמתחמצן, עובר דרך האנזים פירובט דהידרוגנאז. בקרה על פעילות אנזים זה מאפשרת בקרה בניצולת וויסות הגלוקוז בגוף החי. לפעילות אנזים זה דרוש ויטמין B1 ומחסור בויטמין זה פוגע בפעילות האנזים (דבר היכול להוביל לפגיעה בתפקוד העצבי ולמוות). ויטמין B1 עובר פוספורילציה (הוספת קבוצות זרחן) ל-TPP שהוא ויטמין B1 מזורחן כלומר ויטמין שהוסף אליו שתי קבוצות פירפוספט. ורק אז הוא משמש כקואנזים לאנזים פירובט דהידרוגנאז

מבנה האנזים פירובט דהידרוגנאז (E1)
 האנזים בנוי כמו כל חלבון מחומצות אמינו היוצרות ארבע שרשרות חלבוניות. שתי שרשרות אלפא ושתי שרשות ביתא אורך שרשרות האלפא הוא 390 חומצות אמינו כל אחת. אורך שרשרות הביתא הוא: 341 ח' אמינו כל אחת על מנת לצפות בחומצות האמיניות המרכיבות את החלבון לחץ כאן בנוסף לפעילות האנזים דרושים:

יונים ויטמיו B1 מזורחן  כלומר TPP   (שני יוני אשלגן (מוצג בכחול)  ושני יוני מגנזיום (מוצג בשחור חלק של 29 ח' אמינו נמצא באיזור הציטופלסמה של התא וחלק אחר נמצא בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה וחלק אחר נמצא בחלל הפנימי של המיטוכונדריה. מהנתונים ברור שהאנזים פירובט דהידרוגנאז הינו אנזים (חלבון) גדול ומורכב.

פעילות האנזים פירובט דהידרוגנאז
 הוא בעצם תצמיד של 3 אנזימים המאורגנים יחד כך שתוצר של אחד מהם הוא סובסטרט של האחר, כידוע מהירותה של ריאקציה אנזימתית נקבעת על ידי ההסתברות לפגישה בין האנזים והסובסטרט ארגונם של האנזימים הללו כתצמיד, זה ליד זה, מגביר את ההסתברות שתוצרים המתקבלים על ידי אנזים אחד יימצאו הסמוך לאנזים אחר. המבנה שאתם רואים הוא בעצם האנזים E1 בתצמיד וגם הוא נקרא פירובט דהדרוגנאז, (כל התצמיד נקרא על שמו) עכשיו נעשה חזרה קצרה על תהליך הנשימה התאית (מה שגורם לנו לחיות!)

כדי להבין את חשיבותו התפקודית של האנזים פירובט דהידרוגנז נזכיר בקצרה את מה שקורה בתהליך הנשימה התאית גלוקוז (המשמש "כחומר דלק") עובר תהליך ראשוני הנקרא גליקוליזה, שלב זה אינו דורש חמצן ומתרחש בציטופלסמה. בסוף תהליך זה מתקבלים מכל מולקולת גלוקוז 2 מולקולות פירובט, 2 מולקולות ATP, ושני מולקולות NADH. כמות האנרגיה הזמינה שהתקבלה בשלב זה קטנה מאוד ואינה מספקת לתפקוד אורגניזם רב תאיים. השלב הבא תלוי ביכולת לנצל את הפירובט ליצירת ATP  (מירב האנרגיה עדיין נמצאת במולקולת הפירובט). ניצול הפירובט נעשה בנשימה תאית התלויה בחמצן והדבר נעשה במטוכונדריה , נשימה זו מכונה גם כנשימה אירובית. חשוב להבהיר ששלב הגליקוליזה הוא הפיך כלומר: מולקולות הפירובט יכולות (בעזרת אנזימים) לחזור "אחורה" ולהיהפך לגלוקוז חזרה בתהליך הנקרא  גלוקונאוגנזה .שמתרחש בעיקר בכבד  חזרה לאנזים שלנו  תצמיד האנזים פירובט דהידרוגנאז הוא אנזים מיטוכנדראלי (כלומר נמצא ופועל במיטוכונדריה) ובפעילותו הוא הופך את הפירובט ל אציטל COA ומשתחררת מולקולת פחמן דו חמצני (2CO) התהליך הנ"ל נקרא דקרבוקסילציה חימצונית של פירובט. התהליך מתבצע בדרך הבאה: אנזים ראשון שנמצא בתצמיד האנזימתי נקרא פירובט דהידרוגנאז (כשמו של כל התצמיד) הוא מזרז את הדקרבוקסילציה של פירובט ליחדה דו פחמנית. האנזים הבא בתצמיד נקרא דהידרוליפואיל טרנסאצטילאז והוא מזרז את חמצון היחידה הדו פחמנית ומעביר אותה ל- COA ונוצרת מולקולת אציטל COA. השלב הבא האנזים דהידרוליפואיל דהידרוגנאז מחזיר את כל התצמיד הנ"ל למצבו ההתחלתי תוך יצירת כח מחזר        FADH2 שיהפוך בהמשך ל-NADH. הסבר אחר לתהליך פעילותו של פירובט דהידרוגנאז הוא: הפיכת הפירובט למולקולת אצטט בצורה מופעלת הנקראת אציטל COA. את השלב הזה מבצע תצמיד האנזים פירובט דהידרוגנאז פעיל (המחובר ל-TPP ). עם הפיכת הפירובט לאציטל COA משתחרר פחמן דו חמצני (2CO) כמו כן נוצר גם NADH מ- NAD+ּהנתון החשוב בשלב זה הוא ששלב זה אינו הפיך כלל, כלומר מולקולת אציטל COA אינה יכולה לחזור "אחורה" ולהפוך שוב לפירובט. אציטל COA שנוצר מהפירובט נדחס (מתחבר) עם אוסלואצטט ומתחיל מעגל ביוכימי הנקרא מעגל קרבס (קרוי גם מעגל חומצות הלימון). במעגל קרבס משתחררת עוד מולקולת 2CO ונוצרות 3 מולקולות NADH ומולקולת  2  FADHכמו כן נוצרת מולקולת GTP שהיכולה להפוך למולקולת ATP. בשלב הבא מכל מולקולת -NADH נוצרות 3 מולקולות ATP וממולקולת FADH2 2 מולקולות ATP חישוב פשוט של מאזן ה-ATP  מוביל לכך שמכל מולקולת גלוקוז נוצרת 38 מולקולות ATP (כולל שלב הגליקוליזה)

בקרה על משק גלוקוז בגוף האדם
 כל הפחמימות שאנו אוכלים, מגיעות אל הדם בצורה של גלוקוז (חד סוכר), מהדם הגלוקוז יגיע לכל תאי הגוף רק בתנאי שיופרש  אינסולין שיאפשר את כניסת הגלוקוז לתאים, לצורך שימושו "כדלק" בנשימה התאית או בניית מאגרי גלוקוז בצורת  גליקוגן (בעיקר בתאי שריר וכבד). האם כל תאי הגוף קולטים גלוקוז רק כשיש אינסולין? התשובה היא לא! תאי עצב (בעיקר במח) וגם תאים באשכים. צורכים גלוקוז ללא קשר לאינסולין. באופן דימויי אפשר לומר שתאי עצב משתמשים רק עם "הדלק" הטוב ביותר (גלוקוז) ואילו שאר תאי הגוף יכולים להשתמש בחומצות שומן חומצות אמינו גופי קטו (מטבוליטים של ח' אמינו) לצורך פעילותם האנרגטית. הנקודה החשובה היא: ברגע שרמת הגלוקוז בדם יורדת, תאי הגוף (בעיקר שריר וכבד) מפרישים גלוקוז לדם במטרה שלתאי העצב יהיה גלוקוז הדבר תלוי כמובן בהורמונים אך גם בפעילותו של האנזים פירובט דהידרוגנאז: כיצד פעילות האנזים פירובט דהידרוגנאז מבקרת את רמת הגלוקוז בדם כאמור כל גלוקוז שמתפרק בנשימה התאית לפחמן דו חמצני ומים "עובר" שלב שבו האנזים פירובט דהידרוגנאז "מטפל" בו. השלב הזה הוא בכניסה למיטוכונדריה, שם מתבצעת פעילות חד כיוונית בלתי הפיכה שמימנה אין יכולת לתאי הגוף "להחזיר" אחורה את הגלגל ולייצר גלוקוז מפירובט או חומצת חלב או כל גורם אחר. לפיכך כל פירובט שהאנזים פירובט דהידרוגנאז מפרק אותו "גורלו" נגזר לא להיות יותר גלוקוז. במצבי רעב או חסר של גלוקוז יש חשיבות עצומה שתאי הגוף "ישמרו" את הגלוקוז לתאי עצב. ולכן צריך לעצור ולנטרל את פעילותו של האנזים פירובט דהידרוגנאז בתאי הגוף. אך לאפשר את פעילותו בתאי עצב והדבר הכן כך קורה, כפי שמוצג מהנתונים בטבלה הבאה:

 אחוז פירובט דהידרוגנאז הפעיל ממקורות שונים, של אדם שבע ואדם צם





פעילות האנזים פירובט דהידרוגנאז קובעת גם את קצב ניצולת הגלוקוז ולכן היא גם קצב פעילותו מבוקר ע"י "המצב" האנרגטי של התא כאשר תא במצב אנרגטי ירוד (רמת ADP גבוה) פעילות האנזים מזורזת, ואילו תא במצב אנרגטי טוב (רמת ATP גבוה)  קצב פעילות האנזים יורד מאוד.